全球消灭天花 40 年后，为什么 FDA 上周还在批新药？
本文作者：方婧玉
最近几天，FDA 批准阿兹海默症新药的消息引起医疗圈的广泛关注，相较之下，另一则款新药的获批则显得有些无人问津。
6 月 4 日，FDA 批准了抗病毒药物 Brincidofovir 治疗天花[1]，该药也成为了人类历史上第二款获批的天花药物[2]。
FDA 官网截图
但这一消息传来后，讨论的声音却传达出不少困惑：对于已经被消灭的天花，FDA 为何还会批准新药呢？
昔日网红遭遇研发困局
此次获批的天花新药 Brincidofovir 由医药公司 Chimerix 研发，是著名抗病毒药西多福韦（Cidofovir）的前体药物。
西多福韦是一类抗 DNA 病毒药物，它的结构与脱氧胞苷一磷酸非常相似。进入人体后，西多福韦与脱氧胞苷一磷酸竞争 DNA 聚合酶，使病毒无法合成 DNA 而终止复制。
西多福韦（右）结构酷似脱氧胞苷一磷酸（左），这是它最主要的抗病毒原理（图源：参考资料）
早在 1996 年，西多福韦就被批准治疗巨细胞病毒引起的视网膜炎，临床上也有超适应症治疗腺病毒或疱疹病毒感染的案例。
但是，静脉应用西多福韦，最为常见的不良反应是肾毒性，极易导致近曲肾小管细胞损伤和代谢性酸中毒，发生率超过 50%。为避免肾脏不可逆受损，静脉滴注西多福韦时，需要同时给予丙磺舒和足量的生理盐水[9]。
而 Chimerix 研发的 Brincidofovir 只需每周一次口服，2 周的疗程也比西多福韦短，同时规避了西多福韦可能引起的肾毒性。因此，Brincidofovir 成为治疗 DNA 病毒感染领域的一支「潜力股」。
在被批准治疗天花之前，2014 年，Brincidofovir 就体验过一把「当网红」的感觉。
据 ABC 报道，美国一位名叫 Josh Hardy 的 7 岁患儿在骨髓移植后感染腺病毒，生命垂危。在用尽现有治疗手段后，Josh 的病情仍无好转。
在当时，Brincidofovir 的 I 期临床研究显示，该药物对骨髓移植继发的腺病毒感染有显著疗效。但由于该药尚未获批，公司无法直接提供治疗支持，Josh 的家人在网络上发起了「拯救 Josh」活动[3]。
在得到全美关注后，Chimerix 公司顺利获得 FDA 批准，以「特殊开放标签临床试验」的方式，为 Josh 提供了这种试验性新药[4]，并最终使他转危为安。
#SAVE JOSH
图源：参考资料
在这次成功经历后，Brincidofovir 在治疗严重腺病毒感染和巨细胞病毒感染方面的临床研究获得进一步推进，研究团队还曾远赴西非，尝试寻找 Brincidofovir 治疗埃博拉病毒的可能。
然而，令人失望的是研究结果并不尽如人意。
Brincidofovir 治疗腺病毒和预防巨细胞病毒感染的研究在短期内均宣告失败[6,7]，研究人员发现 Brincidofovir 不仅没有成功抑制腺病毒和巨细胞病毒的复制，甚至在治疗病程迁延的病毒感染中，出现了肝毒性和胃肠道毒性[7]。而埃博拉相关的研究，也在没有任何结果发表的情况下就宣告结束[5]。
凭借动物试验通过 FDA 审批
在 Brincidofovir 遭遇困局时，美国生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）主动联系上了 Chimerix 公司，表示愿意资助 Brincidofovir 用于治疗天花的研究。
BARDA 为何看中了 Brincidofovir 治疗天花的前景？这还要从西多福韦说起。在以往的动物模型中，西多福韦可有效阻断多种痘病毒的 DNA 复制，包括最接近天花的猴痘病毒。
但是，西多福韦的肾毒性一直是个难题，如果肾毒性较弱的 Brincidofovir 能够在天花中展现良好的效果，那就是两全其美之策。
根据公司提供给 FDA 的审查数据，Brincidofovir 分别对兔痘病毒模型和鼠痘病毒模型进行试验[11]。
图源：参考资料 11
兔痘病毒模型：接种 4 天后，给药组（29 只）与对照组（28 只）兔子的存活率分别是 90% 和 29%，接种 6 天后为 69% 和 29%。
鼠痘病毒模型：接种 4 天后，给药组与对照组（各为 32 只）鼠的存活率分别是 78% 和 13%，接种 5 天后为 66% 和 13%，接种 6 天后为 34% 和 13%。
尽管在鼠痘病毒模型中，Brincidofovir 未能在接种 6 天后达到临床终点（此时的 p=0.0233），但考虑到鼠痘病毒与天花病毒的关系较远，且兔痘病毒研究中 Brincidofovir 已经足够出色，Chimerix 公司向 FDA 提交申请。
那么，FDA 为何仅根据动物试验结果，就批准药物上市？这要说到 FDA 的「动物试验准则」（Animal Rule）。
Animal Rule
当人类患者的临床试验可能被视为不人道时（如对致死率极高的肺炭疽进行人类挑战试验），FDA 可能会根据动物试验的有效性数据和人类试验者的安全性数据，对药物进行审批。此前，治疗肺炭疽的 Raxibacumab 和治疗鼠疫的莫西沙星等药物，都凭借「动物试验准则」得以上市。
通过「动物试验准则」获批的药物
图源：FDA 官网截图
在有效性方面，FDA 认为 Brincidofovir 已经达到标准，而在安全性方面，尽管 Brincidofovir 在此前研究中出现了肝毒性和胃肠道毒性，但此前研究 Brincidofovir 的疗程为 24 周，而应用于痘病毒治疗时只需给药 2 次，Brincidofovir 在短期使用时没有表现出明显不良反应。
最终，FDA 通过「优先审查」和「快速通道」批准了 Brincidofovir 用于天花治疗的上市申请，并给予孤儿药认定。
两款天花药物：有何不同？
Brincidofovir 并非第一款被 FDA 批准的天花药物。2018 年 7 月 13 日，FDA 曾批准了 Tecovirimat 治疗天花并给予孤儿药认定，该药也成为全球首个获批的天花药物。
FDA 官网截图
相比一波三折的 Brincidofovir，Tecovirimat 从研发之始就是专门针对天花的。
Tecovirimat 是一种选择性的痘病毒组装抑制剂，该药可以抑制痘病毒属的 VP37 蛋白，从而防止传染性痘病毒的组装和成熟。由于 VP37 蛋白基本不存在于其他病毒中，Tecovirimat 很可能对非痘病毒感染无效。
在动物试验中，Tecovirimat 选择了兔痘病毒和猴痘病毒[12]：
图源：参考资料 12
兔痘病毒模型：接种 4 天后，给药组与对照组（各为 10 只）兔子的存活率分别是 90% 和 0；另一项非对照研究中，兔子的存活率为 88%（7/8 只）。
猴痘病毒模型：三项研究中，接种 4 天后，对照组的猴子无一存活（0/16 只），给药组猴子的存活率分别为 80%（4/5 只)、83%（5/6 只）和100%（6/6 只）。
而基于 700 人参与的安全性评估试验数据，Tecovirimat 没有发生与药物有关的严重不良事件。
那么，既然 Tecovirimat 已经展现了相当优秀的有效性和安全性，FDA 为何又要「多此一举」批准 Brincidofovir？
尽管 FDA 并没有对于两种药物进行详细对比，但根据现有资料，或许可以推测出 3 个原因。
首先，今年获批的 Brincidofovir 的适用人群比 Tecovirimat 要更宽。由于该药的吸收较为稳定，可在紧急情况下用于极低体重的婴儿甚至新生儿，而 Tecovirimat 则只能用于体重不小于 13kg 的患者。
其次，FDA 对于「生物威胁医疗对策」的药物，习惯采取「不把鸡蛋放在一个篮子」的策略，如在治疗鼠疫的抗生素方面，FDA 也依据动物试验准则相继批准了环丙沙星和莫西沙星两种抗菌药物，以防资源不足或出现耐药性等意外情况。
最后，在治疗痘病毒感染（主要为猴痘和牛痘）方面，Brincidofovir 的活性代谢物西多福韦已具有一定的临床经验积累，但 Tecovirimat 尚未有治疗人类痘病毒感染的真实临床经验。
值得注意的是，Tecovirimat 在通过审批后，研发药企 SIGA 同时获得了一张来自 FDA 的优先审评券。这是 FDA 针对孤儿药研发的一种激励政策，优先评审券可用于帮助任何一款新药直接进入优先审评程序，也可以明码标价进行转让。
2018 年 11 月 1 日，Tecovirimat 研发药企 SIGA 将这张优先审评券以 8000 万美元（约合 5.1 亿人民币）高价出售给礼来。不过，刚刚获批的 Brincidofovir 虽然也被认定孤儿药，但 Chimerix 公司是否获得此券，暂时未有消息传出。
已经远去的威胁：人类为什么需要天花药物
1980 年 5 月 8 日，WHO 正式宣布，人类已经摆脱了天花这一历史悠久且极度危险的疾病。到了 1986 年，全世界所有国家均已停止了常规天花免疫的接种工作。
但是，天花病毒仍未离去。
1986 年，WHO 首次提议销毁剩存的天花病毒样本，随后数年，围绕这个问题的激烈讨论延绵不绝。不赞同销毁全部样本的科学家认为，保留样本具有极其珍贵的科研价值，可以帮助人类开发更佳的抗病毒药物及疫苗，防范将来可能发生的疫情。
目前，全世界仅有两个实验室被授权可以保存天花病毒样本，一个是在美国亚特兰大的疾病预防控制中心，另一个是俄罗斯新西伯利亚的国家病毒和生物技术研究中心。
天花相关的研究操作
图源：CDC
但是，安全存放天花活病毒对实验室环境要求十分苛刻，此前俄罗斯存放天花病毒的实验室就出现过事故，所幸存放天花病毒的存储元件未受损伤。
而除了这些已知的病毒存放实验室，2014 年，美国科学家曾偶然在实验室发现未销毁的天花病毒[17]，6 瓶经过冷冻干燥保存的病毒来自上世纪 50 年代，当时，天花仍在世界各地肆虐。
2018 年，加拿大阿尔伯特大学通过参考基因组数据库中所记载的病毒序列，利用核苷酸等简单的化学材料，合成了 DNA 片段侵染兔纤维瘤病毒感染的细胞，成功反向合成具有明显感染性、且与天花有一定亲缘关系的马痘病毒[14]。
论文截图
尽管尚不能感染人类，但这项研究还是受到了科学界的广泛批评，研究论文被 Science 和 Nature Communications 等多家顶刊拒稿后，最终发表在开放获取期刊 PLOS ONE 上[15]。
北亚利桑那大学的炭疽研究专家 Paul Keim 认为，合成马痘病毒对于人类而言极度危险，亟需监管法规以遏制此类研究再现[15]。约翰霍普金斯大学的 Tom Inglesby 则认为，尽管没有证据表明这项研究的确泄露了一些会降低合成病毒门槛的信息，但也说明了目前国际上针对合成生物学的监管法规不够完善[16]。
尽管概率极小，但天花病毒的存在就意味着风险；而生物工程的发展，也可能带来生物武器的威胁。
9·11 恐怖袭击后不久，美国曾发生「炭疽攻击」事件：数周时间里，含有炭疽杆菌的信件被寄给数个新闻媒体办公室及两名议员，最终导致 17 人被感染，5 人死亡。
炭疽袭击事件，美国政府及社会对生物恐怖袭击的恐惧与重视达到了巅峰。2002 年 12 月，美国政府宣布将抗击生化武器纳入国家战略[22]。
在这些观念和战略的指导下，美国的卫生及公共服务部（HHS）、国立卫生研究院（NIH）、疾病预防控制中心（CDC）都相应推出了计划和政策，针对包括天花、鼠疫、炭疽等生物生化威胁的提出应对策略。
FDA 也制定了审批特殊医疗用品的相应政策——物质威胁医疗对策方案（Material Threat Medical Countermeasure，MCMs）。
MCMs 适用的医疗产品主要用于诊断、预防或治疗与生物、化学、放射、核威胁等相关的疾病和状况，也包括可以预防、减轻或治疗导致不良结果或死亡的严重疾病的药品。正因为有了 MCMs，两款天花药物才能够迅速获批并认证孤儿药。
另一方面，尽管天花已经被根除，但和天花有亲缘关系的其他痘病毒在近年来仍有疫情发生。
如猴痘病毒，此前于尼日利亚[18]、塞拉利昂等多个非洲国家出现过流行，还曾在英国和新加坡[19]出现过社区传播。
中国疾控中心专家在塞拉利昂支援猴痘疫情
图：中国疾病预防控制中心
自 2017 年起，尼日利亚和刚果（金）出现了有史以来最严重的一波猴痘疫情，仅 2020 年一年，刚果（金）就有 6257 人感染猴痘，死亡 229 人[20]。
猴痘的致死率最高可达 10%，而目前除了在接触病毒后早期接种疫苗，尚无有效治疗方法[21]。天花治疗药物的出现，或许也将为遏制猴痘流行提供有力支援。（策划：z_popeye、gyouza）
致谢：本文经 复旦大学附属华山医院感染科副主任医师 王新宇 专业审核
【注】
复旦大学附属华山医院感染科副主任医师 王新宇 审核意见：
天花是人类历史上到目前为止唯一一种通过疫苗接种被人为消灭的人类传染病。然而，病毒的消失并没有完全消除人类对于天花的恐惧。由于全球早已经停止接种天花疫苗，随着时间的推移，地球上具有针对天花病毒具有免疫力的人数会越来越少。
对于有可能会发生的危害人类的疫情，迫使科学家们曲突徙薪，针对尚未出现的流行作出准备。当然，我们都希望看到最好的结果：Brincidofovir 永远是作为应急储备存放在仓库里。
[1]The U.S. Food and Drug Administration. FDA approves drug to treat smallpox[EB/OL].[2021-06-04]https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-approves-drug-treat-smallpox
[2]The U.S. Food and Drug Administration. FDA approves the first drug with an indication for treatment of smallpox[EB/OL].[2018-07-13]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-indication-treatment-smallpox
[3]ABC NEWS. Dying Boy to Get Unapproved Drug After Family's Plea[EB/OL].[2014-03-12]https://abcnews.go.com/Health/dying-boy-unapproved-drug-familys-plea/story?id=22873957
[4]Darrow JJ, Sarpatwari A, Avorn J, et al. Practical, legal, and ethical issues in expanded access to investigational drugs[J]. N Engl J Med. 2015 Jan 15;372(3):279-86. doi: 10.1056/NEJMhle1409465.
[5]Forbes. Chimerix Ends Brincidofovir Ebola Trials To Focus On Adenovirus And CMV[EB/OL].[2015-01-31] https://www.forbes.com/sites/davidkroll/2015/01/31/chimerix-ends-brincidofovir-ebola-trials-to-focus-on-adenovirus-and-cmv/?sh=5a57b9f9515e
[6]Marty FM, Winston DJ, Chemaly RF, et al; SUPPRESS Trial Clinical Study Group. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial of Oral Brincidofovir for Cytomegalovirus Prophylaxis in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation[J]. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Feb;25(2):369-381. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.09.038.
[7]F.M. Marty, D.J. Winston, R.F. Chemaly, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial of oral brincidofovir for cytomegalovirus prophylaxis in allogeneic hematopoietic cell transplantation[J]. Biol Blood Marrow Transplant., 25 (2019), pp. 369-381, doi:10.1016/j.bbmt.2018.09.038
[8]Vora SB, Brothers AW, Englund JA. Renal Toxicity in Pediatric Patients Receiving Cidofovir for the Treatment of Adenovirus Infection. J Pediatric Infect Dis Soc. 2017 Nov 24;6(4):399-402. doi: 10.1093/jpids/pix011.
[9]Gilead Sciences, Inc. PRESCRIBING INFORMATION of VISTIDE(cidofovir) injection[EB/OL].[2013-09-24]https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/getFile.cfm?setid=90639fc6-0295-4115-98f0-054b783850ce&type=pdf
[10]The U.S. Food and Drug Administration. Animal Rule Information[EB/OL].[2021-06-04] https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-regulatory-science/animal-rule-information
[11]Chimerix, Inc.. PRESCRIBING INFORMATION of TEMBEXA (brincidofovir)[EB/OL].[2021-06-04] https://www.chimerix.com/wp-content/uploads/2021/06/TEMBEXA-USPI-and-PPI-04June2021.pdf
[12]SIGATechnologies. PRESCRIBING INFORMATION of TPOXX (tecovirimat) capsules for oral use[EB/OL].[2018-07-13]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208627s000lbl.pdf
[13]SIGA Technologies, Inc. SIGA Announces Priority Review Voucher Transaction Totaling $80 Million[EB/OL].[2018-11-01] https://investor.siga.com/news-releases/news-release-details/siga-announces-priority-review-voucher-transaction-totaling-80
[14]Noyce RS, Lederman S, Evans DH. Construction of an infectious horsepox virus vaccine from chemically synthesized DNA fragments[J]. PLOS ONE 13(1): e0188453. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188453
[15]Kai Kupferschmidt. How Canadian researchers reconstituted an extinct poxvirus for $100,000 using mail-order DNA[J]. Science, 6 July 2017, doi:10.1126/science.aan7069
[16]Phys.Org. Scientists bring back extinct horsepox virus in lab, raising important biosecurity questions[EB/OL].[2017-07-11] https://phys.org/news/2017-07-scientists-extinct-horsepox-virus-lab.html
[17]The Guardian. Forgotten smallpox vials found in cardboard box at Maryland laboratory[EB/OL].[2014-07-08]https://www.theguardian.com/science/2014/jul/08/smallpox-vials-found-cardboard-box-maryland-laboratory
[18] Alakunle E, Moens U, Nchinda G, Okeke MI. Monkeypox Virus in Nigeria: Infection Biology, Epidemiology, and Evolution[J]. Viruses. 2020 Nov 5;12(11):1257. doi: 10.3390/v12111257.
[19] Yong SEF, Ng OT, Ho ZJM, et al. Imported Monkeypox, Singapore[J]. Emerg Infect Dis. 2020 Aug;26(8):1826-1830. doi: 10.3201/eid2608.191387.
[20]International Society for Infectious Diseases. MONKEYPOX - AFRICA (01): DEMOCRATIC REPUBLIC OF CONGO 2020[EB/OL].[2021-01-27] https://promedmail.org/promed-post/?id=8142516
[21]McCollum AM, Damon IK. Human monkeypox[J]. Clin Infect Dis. 2014 Jan;58(2):260-7. doi: 10.1093/cid/cit703.
[22]王萍. 美国生物防御战略分析[J]. 国际展望, 2020(5):138-156.